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榮昌生物房健民:做特立獨行的ADC,找准適應症不紮堆

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2020.04

總部位於煙臺的榮昌生物位列國內抗體偶聯藥物(ADC)開發企業的第一梯隊,其研發的RC48是國內首個進入臨床試驗的ADC項目,目前正在進行關鍵臨床試驗,收穫期漸近。


錦上添花的是,榮昌生物近日還完成了超過1億美元的融資,用於加速推進研發管線的新藥研發、尤其是臨床試驗以及商業化生產基地的建設和投產,其中包括RC48在內的商業化生產準備工作。


作為國內ADC領域第一家吃螃蟹的創新藥企業,榮昌生物的立項策略是什麼?面對海外的競爭,如何另闢蹊徑找到最適合自己的開發策略?相比炙手可熱的常規單克隆抗體藥物,ADC開發的難點和挑戰是什麼?即將進入商業化生產的榮昌生物,又有哪些經驗和建議分享?醫藥魔方近日就上述問題專訪了榮昌生物創始人兼CEO房健民博士。


房健民博士


新藥開發以臨床需求為導向,不隨大流朝令夕改


房健民於1978年上大學,是恢復高考後的第二批大學生。上世紀90年代初,他來到加拿大攻讀博士學位,隨後又在美國哈佛大學接受博士後訓練。若干年後,房健民還在美國創立了進行新藥早期研發的公司,並發明和設計了創新藥康柏西普分子。


在國外學習工作了近20年後,房健民回國創立了榮昌生物。成立榮昌生物的初衷是做創新藥,開發first in class或者best in class藥物。因此我們的立項策略始終是圍繞創新展開的。房健民的聲音從電話的另一端傳來,因為我以前在融合蛋白及單克隆抗體開發方面比較有經驗,便很想試一試難度更大的抗體偶聯藥物。榮昌生物是在2011年前後啟動了ADC項目。


房健民口中的ADC項目,正是靶向致癌基因HER-2ADC藥物RC48。公開資料顯示:榮昌生物針對腫瘤細胞表面HER-2抗原,成功研製出RC48,並在20149月份申報臨床,201510月份拿到臨床批件,目前該產品針對尿路上皮癌和胃癌的兩項適應症正處在關鍵註冊臨床試驗階段。



也正是在2015年前後,隨著O藥、K藥在海外的相繼獲批,以PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法開發開始在國內盛行。當問到為何不像其他企業一樣暫停手頭項目,轉向研發更為熱門的腫瘤免疫療法時?房健民對此回應稱,無論是做企業、還是新藥立項,他個人傾向於堅持自己的目標和強項,儘量不朝令夕改


事實上,RC48不僅是我國最早進入臨床試驗的ADC,與國際上其它針對HER-2靶點的ADC相比,其臨床開發策略亦是另闢蹊徑。


國際上針對HER-2靶點的ADC項目首選適應症一般是HER-2高表達的乳腺癌,而榮昌生物基於I期臨床試驗結果,在尿路上皮癌積極探索,取得了突破性進展,使RC48成為全球尿路上皮癌適應症上進展最快的靶向HER-2ADC項目。房健民透露,RC48的美國臨床申報也在進行中。


如果說榮昌生物的產品立項是從創新角度考慮,解決臨床需求則是其開發策略的根本考量。


房健民談到,RC48將尿路上皮癌作為重點適應症,就是考慮到了尿路上皮癌是世界範圍內常見的惡性腫瘤之一,嚴重危害人類生命健康。晚期尿路上皮癌是新藥研發的難點,目前轉移性尿路上皮癌患者缺乏有效的二線治療方法。


雖然近年來歐美國家先後批准了PD-1/PD-L1抗體藥物用於尿路上皮癌的二線治療,但整體應答率僅20%左右,在我國,一線失敗後尚無標準治療方法,病人只有幾個月生存時間,臨床上對新藥有十分強烈的需求。


正是這番堅持,榮昌生物在該適應症上取得了里程碑突破。201962日,美國ASCO2019年會上發佈了RC48治療轉移性復發尿路上皮癌的研究結果,其確證的客觀應答率達到51%,疾病總體控制率達到90%


房健民還透露,除已經申報NDA的泰它西普項目之外,ADC將是榮昌生物接下來重點發展的方向之一,計畫今後每年將遞交1~2個新藥的臨床試驗申請。正處在關鍵性臨床試驗階段的RC48項目,將在適當的時候向國家藥監局遞交新藥上市申請。


1ADC藥物的工作量相當於2~3個普通抗體藥


根據醫藥魔方NextPharma收錄結果,目前全球披露的在研ADC項目大約有230多個,僅中國就多達40餘個,占了近20%。不過相比PD-1/PD-L1CAR-T項目在中國的瘋狂紮推,在全球項目中占比50%左右,ADC賽道的競爭還相對溫和一些。但是ADC藥物開發的技術難度要更高一些。


ADC中的3個關鍵分子參與者


“ADC由抗體、連接子、小分子毒素三部分組成。ADC藥物通過抗體識別腫瘤細胞表面抗原,然後經過內吞進入細胞,釋放小分子毒素,殺傷腫瘤細胞。房健民繼續解釋道,由於結構複雜,其製造工藝、質量控制、臨床前研究等都比普通抗體藥物複雜。其開發難度遠高於一般的抗體藥物。保守的估計,一個ADC的工作量相當於2~3個抗體藥。


在他看來,理想的ADC不僅需要找到針對適當靶點的抗體以及合適的小分子毒素,還需要找到合適的連接子(linker)以及恰到好處的偶聯方式。


o首先,靶點一般要求在腫瘤細胞表面高表達,在正常組織僅低表達或不表達;抗體特異性好、親和力強,與抗原結合後能內化,使ADC藥物能高效進入細胞。


o其次,小分子一般要求有較強的細胞殺傷能力,進入腫瘤細胞之後,能夠有效地殺死細胞。


o第三,連接抗體和小分子的linker必須在血液循環中保持穩定,以免毒性小分子釋放到血液中產生嚴重不良反應。


房健民還特別提到,即便選擇同樣的靶點、同樣的毒素、同樣的linker,不同的偶聯方式也可能使開發出的ADC千差萬別。基於此,也給ADC的生物類似藥開發帶來極大挑戰。這使得全球生物類似藥的開發大多聚焦在抗體藥物上,ADC的生物類似藥項目屈指可數。


不過換個角度來看,正是因為ADC藥物不容易被仿製,給從事原創ADC開發的企業帶來了更多機會,使得原創產品的生命週期大大延長。房健民還強調,一個好的ADC藥物需要具有較寬的治療窗,對不同類型、不同臨床分期的腫瘤進行治療時,可調整的餘地較大,更能實現個體化用藥,真正達到精准治療的效果。


亟需探索更多新靶點,提前佈局商業化生產


截至目前,FDA共批准7ADC藥物上市,包括武田/Seattle GeneticsAdcetris、羅氏的KadcylaPolivy、輝瑞的BesponsaMylotargSeattle Genetics/安斯泰來的Padcev以及阿斯利康/第一三共的Enhertu,其中Kadcyla年銷售額已超過10億美元。從全球藥物研發方向來看,ADC儼然再度成為熱點。


房健民對此表示,一方面他很欣然地看到FDA這兩年批准了多個ADC,甚至預測全球ADC的獲批數量很快會突破10個;另一方面,對榮昌生物來說,無論FDA批准的進度如何,榮昌生物也不會改變原來既定的戰略目標。


同時他也指出,儘管目前國內在研ADC項目沒有國外多,但是靶點紮推現象仍然比較嚴重,尤其是多家企業集中在HER-2靶點上。在他看來,行業亟需進行差異化開發,或者是探索更多適合做ADC的新靶點。


當聊到RC48亦是針對HER-2靶點時,房健民回應道,與KadcylaT-DM1)相比,RC48至少具有3個方面的優勢:


o首先,RC48採用的是一個全新的、親和力更強、內吞效果更好的抗體,而羅氏使用的是曲妥珠單抗;


o其次,linker也不同,RC48採用的是可以酶切的連接子,可在腫瘤細胞內切割而釋放出小分子毒素,殺死腫瘤細胞;


o第三,使用的小分子毒素藥物也不同,RC48採用的monomethyl auristatin E(MMAE),它具有旁殺傷作用,當一個HER-2陽性的腫瘤細胞被殺死後,殘留的MMAE可以殺死相鄰的腫瘤細胞,因此對腫瘤的殺傷效果更好。


ADC的前景可期,但國內目前尚未看到藥監局出臺的ADC開發指南。房健民對此回應,作為創新藥企業,創新的立足點應該是全球新,在國內官方指南尚未出臺之前,應該儘量與監管部門溝通,也可以參考FDA的標準。


他還提到,早在2018年,榮昌生物就參與了中檢院《抗體偶聯藥物質量控制和臨床前評價專家共識》的修訂。該共識不僅涵蓋了ADC產品設計方面的考量,也指出ADC生產工藝是其研發的重點和難點,此外還談到了ADC開發的質量控制和評估手段。


榮昌生物抗體大樓


對於ADC的商業化生產,房健民特別提醒:儘管國外監管機構允許ADC藥物的抗體、小分子合成、偶聯、製劑罐裝等步驟分散在不同的廠家生產,但是按照國內目前的法規要求,ADC原液和製劑需要在同一家工廠體系內完成。


榮昌生物已經為RC48建立了2000L規模的細胞培養生產線、小分子合成、偶聯及ADC製劑罐裝生產線,為商業化生產做好了準備。在採訪的最後,他還建議從事ADC開發的企業在產品進入II期就需要考慮商業化生產問題。


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