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結構

泰它西普是我們專有用於治療自身免疫性疾病的新型融合蛋白,由人跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用因子(TACI)受體的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可結晶片段(Fc)域構成。泰它西普靶向兩類對B淋巴細胞發育至關重要的細胞信號分子:B淋巴細胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導配體(APRIL),得以有效降低B細胞介導的自身免疫應答,自身免疫應答與多種自身免疫性疾病有關。

BLyS(又稱B細胞活化因子或BAFF)和APRIL均參與B細胞從前B淋巴細胞發育為成熟的B細胞,最終發育成為專職產生抗體的漿細胞,並在若干條件下共同刺激T細胞增殖。已知B細胞異常的活化和抗體產生與許多自身免疫性疾病有關。BLyS和APRIL通過以下機制發揮功能:

• BLyS結合B細胞上表達的三類膜受體,即TACI、B細胞成熟抗原(BCMA)及B細胞活化因子受體(BAFF-R),以抑制細胞死亡並刺激B細胞分化為產生抗體的漿細胞。BLyS和TACI之間的相互作用誘導獨立於T細胞的B細胞活化、免疫球蛋白類別轉換和B細胞內穩態,而BLyS與BCMA的相互作用對於漿細胞的分化和存活非常重要。

• 與BLyS不同,APRIL僅與TACI和BCMA(而非BAFF-R)結合以調節B細胞的功能和存活,並促進其分化為漿細胞。

• 總而言之,BCMA與BLyS的結合較弱,而BAFF-R不與APRIL結合,TACI以相等的親和力與BLyS和APRIL結合,也可以與BLyS和APRIL的異聚形式結合。

• BLyS和APRIL在聯合刺激T細胞及B細胞與T細胞互相干擾方面也發揮了作用。例如,由於BAFF-R是潛在的T細胞協同刺激因素,BLyS向BAFF-R發出的信號可能促進異常的T細胞成熟,這被認為與若干自體免疫性疾病存在關連。

與已知功能一致,在SLE、NMOSD、RA等B細胞介導自身免疫性疾病中觀察到BLyS和APRIL表達增加。研究表明對BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與,從而阻止其後激活B細胞驅動機制,如產生自身抗體引發自身免疫性疾病病狀。因此,BLyS和APRIL已成為自身免疫治療的重要靶點,儘管針對該信號通路的大部分臨床階段候選藥物旨在中和BLyS或APRIL而非同時中和兩者。




作用機制

泰它西普阻止BLyS和APRIL與B細胞表面表達的BAFF-R、BCMA及TACI受體結合,抑制BLyS及APRIL信號傳導,並抑制成熟B細胞和漿細胞的發育和存活。

縮略語:A3 = APRIL同源三聚體;B3 = BLyS同源三聚體;A2B = 兩種APRIL及一種BLyS分子的異源三聚體;AB2 = 一種APRIL及兩種BLyS分子的異源三聚體。



適應症

泰它西普的主要適應症為系統性紅斑狼瘡(SLE)。針對SLE,我們在中國已完成IIb期註冊性研究,泰它西普已經展示了良好的療效及安全性。泰它西普完成了針對SLE患者的註冊性臨床試驗,根據已經發表的數據,泰它西普在臨床試驗中表現出強大的臨床療效,在治療SLE方面具有成為同類最佳的潛力。

除了SLE之外,我們正積極開展泰它西普在中國針對六類其他B細胞介導自身免疫性疾病的後期臨床試驗,包括兩項分別針對視神經脊髓炎頻譜系疾病(NMOSD)及類風濕性關節炎(RA)的註冊性臨床研究,兩項分別針對IgA腎炎及乾燥綜合症(SS)等患者人群龐大但仍缺乏有效治療手段的適應症的II期臨床研究,及另外兩項分別針對多發性硬化症(MS)及重症肌無力(MG)等難治罕見病的II期臨床研究。



競爭優勢

憑藉其在中國試驗中在SLE患者身上所顯示的重大的療效性及耐受安全性,泰它西普已展示出成為治療SLE的全球同類首創和同類最佳生物療法的潛力。我們認為泰它西普具有以下重大競爭優勢:

• 優化的結構設計令生物活性及生產率得到提高。

• 完全人源氨基酸序列可以將潛在免疫原性降至最低。

• 強大的臨床療效特性。

• 良好的安全性。

為籌備泰它西普預期的商業化,我們正在建立強大的銷售及營銷團隊,預計該團隊將由約100名成員組成,他們在自身免疫領域具有豐富的銷售經驗。泰它西普投放市場後,我們會持續擴大銷售團隊。



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